Image by Steve Buissinne from Pixabay
המחקר עמד בנקודות המטרה העיקריות והשניוניות שלו
- נבדקים שקיבלו את מינון של 2.5 מ”ג EB613 הציגו עלייה משמעותית של BMD הקשורה במינון בעמוד השדרה המותני, הירך הכוללת, וצוואר הירך לאחר 6 חודשים.
- בנבדקים שקיבלו את המינון של 2.5 מ”ג EB613 במשך 6 חודשים נרשמה עלייה משמעותית מאוזנת-פלצבו של 3.78% ב-BMD של עמוד השדרה המותני (p<0.008).
- נקודת המטרה של היעילות שהוגדרה במחקר, עליה מובהקת סטטיסטית ב-P1NP ב-3 חודשים, הושגה, כפי שדווח בעבר.
- EB613 הציג פרופיל בטיחות מעולה, ללא תופעות לוואי חמורות הקשורות לתרופות.
- פגישת סוף שלב 2 עם ה-FDA, על מנת לסקור את תוכנית הפיתוח של EB613, צפויה בחודשים הקרובים. מחקר מרכזי אחד מתוכנן להתבצע לאורך שנה אחת בשלב 3, להשוואת שינויים ב-BMD של עמוד השדרה המותני בחולים שטופלו ב-EB613 לעומת טיפול עם Forteo®, לפי מסלול 505(b)(2).
- EB613 ממוצב להפוך לרכיב בניית עצם הראשון לטיפול באוסטאופורוזיס הניטל דרך הפה.
Entera Bio Ltd (נאסד”ק: ENTX), מובילה בפיתוח תרופות המתבססות על מולקולות גדולות שניתנות דרך הפה, הודיעה על תוצאות סופיות של צפיפות מינרלים בעצמות (BMD) בתום השלמת ששה חודשים בניסוי הקליני שלב 2 ב-EB613 לטיפול באוסטיאופורוזיס. EB613 הוא תרכובת אוראלית של הורמון יותרת התריס האנושי (1-34), או PTH, הממוצב להיות רכיב בניית עצם לטיפול בחולי אוסטאופורוזיס הראשון הנלקח דרך הפה (אנבולי). נכון לעכשיו, פחות מ-5% מחולי אוסטאופורוזיס המקבלים כל סוג של טיפול, מטופלים באמצעות הזרקת תכשיר אנבולי, אופן הטיפול המקובל כצורה היעילה ביותר של טיפול1. הניסוי הקליני שלב 2 של EB613 התרחש במשך 6 חודשים, בסמיות כפולה (Double-blind), בטווח של מינונים, ומבוקר פלסבו ב-161 נבדקים ממין נקבה לאחר גיל המעבר עם אוסטאופורוזיס, או עם צפיפות מינרלים בעצם נמוכה (BMD). מחקר זה נערך בארבעה מרכזים רפואיים מובילים בישראל, להערכת הבטיחות והיעילות של מינונים משתנים של EB613. כל בדיקות המעבדה, כולל סמנים ביולוגיים וניטור בטיחות, בוצעו במעבדה מרכזית מוסמכת, ונתוני BMD מאתרים קליניים נותחו במרכז הדמיה גלובלי עצמאי מוסמך.
נקודת המטרה החשובה ביותר של BMD – שינוי בערכי ה-BMD בעמוד השדרה המותני (LS) לאחר 6 חודשים – הושגה. הוצגו מגמות בעלות מובהקות סטטיסטית הקשורות למינון בעליות ב- LS BMD, כמו גם צוואר הירך ו-BMD הירך הכולל, כאשר העליות הגדולות ביותר שנצפו היו בנבדקים שטופלו באמצעות 2.5 מ”ג של EB613. עליות של סמנים ביוכימיים של היווצרות העצם הקשורות למינונים מסויימים דווחו כבר בעבר. עלייה משמעותית בערך ה-BMD של עמוד השדרה המותני (LS) נצפתה בקבוצה עם מינון של 1.5 מ”ג, הקבוצה הלא מכויילת שקיבלה מינון של 2.5 מ”ג (אלו שקיבלו 2.5 מ”ג במשך 6 חודשים מלאים) ואת הקבוצה המכויילת שקיבלה מינון של 2.5 מ”ג (שקיבלו מינונים נמוכים יותר במהלך טיטרציה ו 2.5 מ”ג במשך 4 חודשים). עלייה ב-BMD של ה-LS היא נקודת המטרה העיקרית עבור מסלול 505(b)(2) כפי שהוגדר בידי ה-FDA בפגישה בה נידונה התרופה הניסויית (IND) של אנטרה. ההשערה כיום היא כי מחקר יחיד משמעותי (Pivotal) שלב 3 הכרחי תחת מסלול 505b2, ידרוש מחקר “ראש בראש” במשך 12 חודשים מול Forteo® (“תרופת התייחסות”), שנועד להשיג “אי נחיתות” בהיבט הגדלת ה-BMD של עמוד השדרה המותני.
העליות ב-BMD של ה-LS לעומת פלצבו נצפו ב-6 חודשים במחקרים שבחנו שימוש בפורטאו ® באוכלוסיות חולים דומות, היו בטווח 3.9%2. במחקר הנוכחי LS BMD גדל ב-3.78% (p<0.008) בקבוצה שטופלה ב-2.5 מ”ג במשך 6 חודשים מלאים. כאשר קבוצה זו שולבה עם הקבוצה המכויילת שקיבלה 2.5 מ”ג (שקיבלה מינונים נמוכים יותר במהלך טיטרציה ו 2.5 מ”ג רק 4 חודשים) ערך ה-BMD של ה-LS ב-2.73% (p<0.002).
יתר על כן, ל-EB613 היתה השפעה משמעותית על צוואר הירך ועל BMD הירך הכולל ב-6 חודשים. קבוצת הטיפול 2.5 מ”ג של EB613 רשמה עליה של 2.76% (p<0.002) בצוואר הירך, ועלייה של 1.84% (p<0.02) בכל הירך ב-6 חודשים, בהשוואה לפלצבו. לעומת זאת, עליות משמעותיות ב-BMD של צוואר הירך ובכל הירך לא נצפו עם Forteo® בטיפול שארך ב-6 חודשים. עליות BMD הירך הוכחו בקורלציה לירידות בסיכון שבר שאינו חולייתי3.
במחקר זה בעל טווחים שונים של מינונים, נבדקו השפעתם של מינונים שונים של EB613 על סמנים של חילוף החומרים של העצם לאחר 3 חודשים, ונבדקו ה-BMD של עמוד השדרה המותני, צוואר הירך, והירך הכולל לאחר 6 חודשים. הנבדקים נבחרו תחילה באופן אקראי לקבל 0.5 מ”ג, 1.0 מ”ג, או 1.5 מ”ג של EB613, או פלצבו תואם פעם ביום. המחקר נעזר בעיצוב אדפטיבי ולאחר 3 חודשים בוצע ניתוח ביניים מוגבל של שינויים בסמנים הביולוגיים ב-80 הנבדקים הראשונים שטופלו והפגינו עליות משמעותיות הקשורות למינון ב- P1NP (סמן היווצרות עצם) לאחר חודש של טיפול. בהתבסס על הניתוח של נתוני הביניים ניתן מינון של 2.5 מ”ג.
כפי שדווח בעבר, נקודת המטרה העיקרית של הניסוי הושגה – התוצאות המלאות של 3 חודשים מהניסוי הראו עליה משמעותית בסמן הביולוגי P1NP בקבוצת המינון 2.5 מ”ג לאחר 3 חודשים של טיפול (P <0.04) בהשוואה לפלצבו. P1NP הוא סמן ביולוגי המציין את קצב היווצרות העצם החדשה.
נקודות מטרה משניות בניסוי כללו את השפעת הטיפול על מספר סמנים ביולוגיים נוספים של עצם הסרום ב-3 חודשים כולל אוסטאוקלצין ו-CTX. בדומה ל-P1NP, אוסטאוקלצין הוא סמן ביולוגי להיווצרות עצם על ידי osteoblasts, התאים הבונים עצם חדשה. CTX הוא סמן ביולוגי המציין את קצב ספיגת העצם על ידי osteoclasts, התאים שמסירים עצם ישנה. אוסטאואנבולי, או אפקט בניית עצם, מבוסס על ההבדל במבנה העצם ובספיגת העצם. עליה ב-P1NP או ב-Osteocalcin, למשל, המקשורים לעליה קטנה יותר (או ירידה) ב- CTX, תניב בדרך כלל עליה במסת העצם.
הירידה ב- CTX בהתחשב בגידול ב- P1NP ובאוסטאוקלצין יצביעו על השפעה חיובית פוטנציאלית על BMD וסיכון מופחת לשברים, המהווה את המטרה של טיפול אוסטאופורוזיס אנבוליים, כפי שבא לידי ביטוי בתוצאות BMD של 6 חודשים.
התרופה שנבדקה במחקר, EB613, נלקחה ללא בעיות מיוחדות לאורך 6 חודשים של טיפול. לא היו תופעות לוואי שהיו חמורות בעוצמתן באף קבוצת טיפול, ולא היו תופעות לוואי חמורות העלולות להתרחש בהקשר לתרופות. עם זאת, נבדקים אקראיים שנטלו מינון 2.5 מ”ג של EB613 הציגו שיעור גבוה יותר של תופעות לוואי (AEs), אשר ידועים כקשורים לזריקות יומיות של PTH, כגון בחילות, כאבי ראש, סחרחורת (או presyncope). במסגרת המחקר הקליני, עם נבדקים שאינם osteoporotic, והשפעת מגיפת הקורונה, שבמהלכה עלו היסוסים גדולים באשר לרצון להישאר במחקר קליני, הופעתן של תופעות לוואי צפויות אלו גרמו לכמה נבדקים לסגת מהסכמתם. תוך ניצול אחד היתרונות של טיפול באמצעות הפה, הוראות כיול חדשות הוצגו באמצעות תיקון פרוטוקול. נבדקים אקראיים למינון של 2.5 מ”ג (או פלצבו תואם) החלו את הטיפול שלהם עם מנה של 1.5 מ”ג ואחריה מנה של 2.0 מ”ג בביקורם במרפאה בחודש הראשון, ובסופו של דבר בחודש השלישי החלו לקבל מינון של 2.5 מ”ג. משטר כיול זה צמצם את התופעות השליליות שגרמו לנשירה של נבדקים, שהיקפם היה בטווח הצפי של 20% בסך הכל, למרות מגפת הקורונה.
“אנו נרגשים מאוד, ומעודדים מהתוצאות הנהדרות הללו, אשר יתמכו בקידום שיחות עם שותפים אסטרטגיים פוטנציאליים. תוצאות אלו עולות בקנה אחד עם תוצאות סמנים ביולוגיים שעליהם דיווחנו בעבר, ומאשררות עוד יותר את טכנולוגיית הפלטפורמה של אנטרהו את הפוטנציאל שלה לאפשר תרכובות אוראליות של מולקולות גדולות שונות עבור מגוון של אינדיקציות, שיכולות להפיק תועלת תרופה אוראלית”, אמר ספירוס ג’אמאס, מנכ”ל אנטרה ביו. “אנו מצפים לפגישה עם ה-FDA שתתקיים לאחר סיום שלב 2. תוצאות מפורטות יותר יוצגו גם בכנס מדעי עתידי ופרסומים שונים. החברה תבחן הזדמנויות פוטנציאליות נוספות בשוק אוסטאופורוזיס הקשורות במיוחד לעליות ב-BMD הירך.”
